ГОСТ ISO 11137-2-2011

ГОСТ ISO 11137-2-2011

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

СТЕРИЛИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ. РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Часть 2

Установление стерилизующей дозы

Sterilization of health care products. Radiation. Part 2. Establishing the sterilization dose

МКС 11.080.01

Дата введения 2013-01-01

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2-2009 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием "Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении" (ВНИИНМАШ)

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол N 40 от 29 ноября 2011 г.)

За принятие проголосовали:

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1279-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 11137-2-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 11137-2:2006* Sterilization of health care products - Radiation - Part 2: Establishing the sterilization dose (Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы).

Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА.

Степень соответствия - идентичная (IDT).

Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 11137-2-2008

6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в ежемесячно издаваемом указателе "Национальные стандарты".

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты", а текст изменений и поправок - в ежемесячно издаваемых информационных указателях "Национальные стандарты". В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в ежемесячно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты"

Введение

Серия стандартов ISO 11137 под общим названием "Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация" состоит из следующих стандартов:

- Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий;

- Часть 2. Установление стерилизующей дозы;

- Часть 3. Руководство по вопросам дозиметрии.

Настоящее первое издание указанной серии стандартов отменяет действие стандарта ISO 11137-2000 и заменяет его.

     1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы определения дозы, необходимой для удовлетворения установленного требования к стерильности, и методы для обоснования значений 25 или 15 кГр как стерилизующей дозы для достижения уровня обеспечения стерильности ( ) 10 . Настоящий стандарт устанавливает методы проведения проверки дозы, для того чтобы продемонстрировать непрерывную эффективность стерилизующей дозы.

В настоящем стандарте определяются серии продукции/продуктов для установления дозы и проверки дозы.

     2 Нормативные ссылки

Следующие ссылочные нормативные документы* являются обязательными при применении данного документа. Для датированных ссылок применяется только цитированное издание документа. Для недатированных ссылок необходимо использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые изменения).

ISO 11137-1:2006 Sterilization of health care products - Radiation - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий)

ISO 11737-1:2003 Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part 1: Determination of a population of microorganisms on products (Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции)

ISO 11737-2:2003 Sterilisation of medical devices. Microbiological methods. Part 2. Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process (Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации)

ISO 13485:2003 Medical devices Quality management systems - Requirements for regulatory purposes (Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Системные требования для целей регулирования)

     3 Термины, определения и обозначения

     3.1 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 11137-1, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1.1 партия (batch): Определенное количество изделий, являющихся или предполагаемых единообразными по характеру и качеству, которые были изготовлены в определенном цикле производства.

[ISO/TS 11139:2006]

3.1.2 бионагрузка (bioburden): Популяция жизнеспособных организмов на/в продукции и/или системе защиты стерильности.

[ISO/TS 11139:2006]

3.1.3 ложноположительный результат (false positive): Результат испытания, интерпретируемый как появление роста числа микроорганизмов, принадлежащих испытуемой продукции или ее части, в то время как этот рост обусловлен внешним микробным загрязнением или помутнением, вызванным взаимодействием между продукцией или ее частями и испытательной средой.

3.1.4 доля положительных результатов (fraction positive): Коэффициент, в котором числитель показывает число положительных испытаний, а знаменатель - число проведенных испытаний.

3.1.5 возрастающая доза (incremental dose): Возрастающий ряд значений дозы, при которых облучается определенное количество продукции или ее частей, при определении и подтверждении стерилизующей дозы по методу 2В.

3.1.6 отрицательный результат испытания на стерильность (отрицательный тест) (negative test of sterility): Результат испытания, который не показывает никакого микробного роста в продукции или ее части, подвергнутых тесту на стерильность.

3.1.7 упаковочный комплект (packaging system): Комбинация системы защиты стерильности и защитной упаковки.

[ISO/TS 11139:2006]

3.1.8 положительный результат испытания на стерильность (положительный тест) (positive test of sterility): Результат испытания, который показывает микробный рост из продукции или ее части, подвергнутых тесту на стерильность.

3.1.9 часть продукции для испытания ( ) [sample item portion (SIP)]: Определенная часть медицинской продукции, которая испытывается.

3.1.10 система защиты стерильности (sterile barrier system): Минимальная упаковка, которая предотвращает проникновение микроорганизмов и обеспечивает асептическое представление продукции в месте использования.

3.1.11 уровень обеспечения стерильности ( ) [sterility assurance level (SAL)]: Вероятность возникновения жизнеспособного микроорганизма на единице продукции после стерилизации.

[ISO/TS 11139:2006]

Примечание - Данный термин имеет количественное значение, обычно 10 или 10 . При применении этого количественного значения к обеспечению стерильности 10 имеет более низкое значение, но дает более высокий уровень обеспечения стерильности, чем 10 .

3.1.12 проверка стерилизующей дозы (sterilization dose audit): Процедура, предпринятая для подтверждения соответствия установленной стерилизующей дозы.

3.1.13 верификационная доза (verification dose): Значение дозы, обеспечивающее 10 для единицы продукции, используемое при определении стерилизующей дозы.

     3.2 Обозначения

В настоящем стандарте применены следующие обозначения:

3.2.1 - доза для корректировки средней дозы путем ее уменьшения до дозы .

3.2.2 - число испытаний на стерильность с положительным результатом, полученное на основе испытаний, проведенных индивидуально на 100 единицах продукции, облученных в эксперименте с проверочной дозой по методу 2.

3.2.3 - доза, полученная из эксперимента с возрастающей дозой, проведенного на единицах продукции, взятых из данной партии.

3.2.4 - первоначальная оценка дозы, обеспечивающей 10 для испытываемых единиц продукции.

Примечание - Обычно это среднее из значений , полученных для данной продукции.

3.2.5 - окончательная оценка дозы, обеспечивающей 10 для испытываемых единиц продукции, которая используется при вычислении стерилизующей дозы.

3.2.6 - доза, подаваемая в эксперименте с проверочной дозой по методу 2.

3.2.7 - оценка значения для микроорганизмов, присутствующих на продукции после облучения дозой .

3.2.8 значение ( value, value) - время или доза, требуемые для обеспечения инактивации 90% популяции испытываемых микроорганизмов при установленных условиях.

[ISO/TS 11139:2006]

Примечание - В настоящем документе применяется только для обозначения дозы, а не времени.

3.2.9 первая дробная положительная доза (first fraction positive dose) - самая низкая доза в ряду возрастающих доз, применяемых для единиц продукции, взятых из данной партии изделий, при которой как минимум одно из 20 одинаковых испытаний на стерильность имеет отрицательный результат.

3.2.10 первая дробная положительная доза (First Fraction Positive dose)

- доза, при которой ожидается 19 положительных результатов из 20 испытаний на стерильность, вычисленная путем вычитания из среднего значения 3 доз.

3.2.11 первая доза без положительных результатов (First No Positive dose)

- оценка дозы, обеспечивающей 10 для испытываемых единиц продукции, которая используется в вычислении .

3.2.12 - максимальная проверочная доза для подтверждения правильности выбора стерилизующей дозы 15 кГр, обеспечивающей достижение 10 для данной бионагрузки.

3.2.13 - максимальная проверочная доза для подтверждения правильности выбора стерилизующей дозы 25 кГр, обеспечивающей достижение 10 для данной бионагрузки.

     4 Определение и техническое обслуживание серии продукции для установления, обоснования и проверки стерилизующей дозы

     4.1 Общие вопросы

Установление стерилизующей дозы и проведение проверки стерилизующей дозы являются процедурами, которые составляют часть определения процесса (см. ISO 11137-1, раздел 8) и поддержания эффективности процесса (см. ISO 11137-1, раздел 12). Для этих процедур продукцию можно сгруппировать по сериям; определение серии продукции основано главным образом на числе и типах микроорганизмов, присутствующих на или в продукции (бионагрузка). Тип микроорганизма характеризуется его стойкостью к облучению. Такие параметры, как плотность и конфигурация продукта в пределах упаковочного комплекта, не учитываются при установлении серии продукции, потому что они не являются факторами, которые влияют на бионагрузку.

При использовании серии продукции для установления стерилизующей дозы и для проверки этой дозы важно знать о рисках, таких как уменьшение возможности обнаружения случайного изменения в пределах производственного процесса, которое влияет на эффективность стерилизации. Кроме того, при использовании единичного продукта для представления серии продукции можно не обнаружить изменений, которые происходят в других компонентах этой серии продукции. Оценка риска, связанного с уменьшением возможности обнаружения изменений в других компонентах серии продукции, а также разработка и реализация плана технического обслуживания серии продукции должны быть проведены перед испытаниями.

Примечание - См. ISO 14971 для руководящих указаний по менеджменту рисков.

     4.2 Определение серийности продукции

4.2.1 Критерии для определения серийности продукции должны быть документированы. Продукцию оценивают по этим критериям, и рассматриваются сходные черты между потенциальными компонентами серии продукции. Рассмотрение включает все параметры, связанные с продукцией, которые влияют на бионагрузку, включая, но не ограничиваясь этим, к ним относятся:

a) природа и источники сырьевых материалов, включая влияние (если таковое имеется) сырьевых материалов, которые могли быть получены более чем из одного источника;

b) компоненты;

c) конструкция и размер продукции;

d) производственный процесс;

e) производственное оборудование;

f) производственная среда;

g) местонахождение производства.

Результат оценки и рассмотрения должен быть документирован (см. ISO 11137-1:2006, пункт 4.1.2).

4.2.2 Продукт только тогда включают в серию продукции, когда подтверждается, что относящиеся к нему параметры (см. 4.2.1) аналогичны и находятся под контролем.

4.2.3 Для того, чтобы продукт был введен в серию продукции, должно быть продемонстрировано, что бионагрузка включает аналогичное число и аналогичные типы микроорганизмов.

4.2.4 Включение продукта более чем из одного местонахождения производства в серию продукции должно быть специально обосновано и документировано (см. ISO 11137-1:2006, пункт 4.1.2). Должно быть рассмотрено влияние на бионагрузку:

а) географических и/или климатических различий между местонахождениями производства;

b) любых различий в управлении производственным процессом или окружающей средой;

c) источников сырьевых материалов и вспомогательных средств обработки (например, вода).

     4.3 Обозначение продукта, представляющего серию продукции для проведения эксперимента с проверочной дозой или проверки стерилизующей дозы

4.3.1 Изделие для представления как серия продукции

4.3.1.1 Число и типы микроорганизмов на или в изделии должны применяться как основание для выбора изделия, которое будет представлять серию продукции.

4.3.1.2 Серия продукции должна быть представлена:

a) главным изделием (см. 4.3.2)

или

b) эквивалентным изделием (см. 4.3.3),

или

c) имитирующим изделием (см. 4.3.4).

4.3.1.3 Формальная документированная оценка предпринимается для решения, какой из трех потенциальных представительных продуктов в 4.3.1.2 является подходящим. В этой оценке рассматривают следующее:

a) число микроорганизмов, составляющих бионагрузку;

b) типы микроорганизмов, составляющих бионагрузку;

c) окружающая среда, в которой появляются микроорганизмы;

d) размер продукта;

e) число компонентов;

f) сложность продукта;

g) степень автоматизации производства;

h) производственная среда.

4.3.2 Главное изделие

Элемент серии продукции считается главным изделием только тогда, когда оценка (см. 4.3.1.3) показывает, что признак этого элемента выше всех других элементов серии продукции. В некоторых ситуациях может быть несколько элементов в пределах серии продукции, каждый из которых может считаться главным продуктом. В таких случаях каждый из этих элементов может быть выбран как главное изделие, чтобы представлять серию продукции согласно 4.3.3.

4.3.3 Эквивалентное изделие

Группа продуктов считается эквивалентной только в том случае, если оценка (см. 4.3.1.3) показывает, что для элементов группы требуется одинаковая стерилизующая доза. Выбор эквивалентного продукта для представления серии должен быть случайным или согласно запланированной схеме включения различных элементов серии продукции. Объем производства и наличие продуктов следует учитывать при выборе эквивалентного продукта для представления серии продукции.

4.3.4 Имитирующее изделие

Имитирующее изделие может представлять серию продукции только в том случае, если оно составляет аналогичную или более значительную проблему для процесса стерилизации, чем элементы серии продукции. Имитирующее изделие упаковывают таким же образом и с использованием таких же материалов, что и подлинный продукт.

Примечание - Имитирующее изделие не предназначено для клинического использования; его изготовляют только для установления или поддержания стерилизующей дозы.

Имитирующее изделие может быть:

a) изделием, аналогичным подлинному продукту по материалу и размеру и подвергаемым аналогичным производственным процессам (например, кусок материала, используемый для имплантатов, который проходит через весь производственный процесс);

b) комбинацией компонентов из продуктов в пределах серии продукции, которые, как правило, не комбинируются для использования (например, набор трубок, содержащий разнообразные фильтры, зажимы и задвижки, которые являются компонентами других продуктов в этой серии продукции).

     4.4 Техническое обслуживание серии продукции

4.4.1 Периодическая экспертиза

Экспертиза должна проводиться с установленной частотой для гарантии, что серия продукции и продукты, используемые для представления каждой серии, остаются действительными. Ответственность за экспертизу продукта и/или процесса, которые могли повлиять на состав серии продукции, принадлежит компетентному персоналу. Такие проверки должны проводиться не меньше одного раза в год. Результат экспертизы должен быть документирован согласно ISO 11137-1:2006, пункт 4.1.2.

4.4.2 Модификация продукции и/или производственного процесса

Модификации продукции, связанные с сырьевыми материалами (природа и источник), компонентами или конструкцией продукции (включая размер), и/или модификации производственного процесса, связанные с оборудованием, окружающей средой или местонахождением, должны оцениваться посредством официальной документированной системы контроля изменений. Такие модификации могут изменять положения, на основе которых была определена серия продукции или сделан выбор продукта для представления серии. Значительные модификации могут потребовать определения новой серии продукции или выбора другого образца продукции.

4.4.3 Регистрация данных

Регистрационные данные о сериях продукции следует хранить в соответствии с ISO 11137-1:2006, пункт 4.1.2.

     4.5 Действия в случае обнаружения несоответствия стерилизующей дозы для серии продукции

При установлении или проведении проверки стерилизующей дозы в случае обнаружения несоответствия значения стерилизующей дозы следует считать, что это значение стерилизующей дозы не соответствует всем элементам данной серии продукции. Соответствующие действия должны применяться ко всем продуктам, содержащим данную серию.

     5 Выбор и испытание продукции для установления и проверки стерилизующей дозы

     5.1 Характеристика продукции

5.1.1 Продукция для стерилизации может состоять из:

a) индивидуального медицинского продукта в упаковочном комплекте;

b) набора компонентов в упаковочном комплекте, которые собирают в месте использования для составления медицинского продукта, вместе с аксессуарами для использования этого продукта в сборе;

c) нескольких медицинских продуктов в упаковочном комплекте;

d) набора, включающего разнообразные медицинские продукты, связанные с процедурами.

Единицы продукции для установления и обоснования дозы берутся согласно таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика единиц продукции для установления и проверки стерилизующей дозы

5.1.2 Если продукт имеет требование стерильности для части продукта, то стерилизующая доза может быть установлена только на основе этой части.

Пример - Если на этикетке продукта имеется указание о стерильности только для канала протекания жидкости, то стерилизующая доза может быть установлена на основе определений бионагрузки и результатов испытаний, выполненных на этом канале.

     5.2 Часть продукции для испытания ( )

5.2.1 Для испытания продукта со средней бионагрузкой 1,0 или больше согласно таблице 1 следует использовать, если это практически осуществимо, продукт целиком ( 1,0). Когда использование целого продукта невозможно, его можно заменить выбранной частью ( ). Размер должен обеспечивать возможность манипулирования им в лаборатории и в процессе испытания.

5.2.2 Для испытания продукта со средней бионагрузкой 0,9 или меньше согласно таблице 1 следует использовать продукт целиком ( 1,0).

5.2.3 Если бионагрузка равномерно распределена на или в продукте, можно выбрать из любой части продукта. Если бионагрузка распределена неравномерно, должна состоять из частей продукта, выбранных произвольно, которые пропорционально представляют каждый из материалов, из которых сделан этот продукт. Если распределение бионагрузки известно, можно выбрать из той части продукта, которая является наиболее важной для стерилизации.

Величину можно вычислить на основе длины, массы, объема или площади поверхности (для примеров см. таблицу 2).

Таблица 2 - Примеры для вычисления

5.2.4 Приготовление и упаковка испытательных частей продукции должны проводиться в условиях, обеспечивающих минимизацию изменений бионагрузки. Отбор следует проводить в условиях регулируемой окружающей среды, и по возможности упаковочные материалы должны быть аналогичны материалам, используемым для окончательной продукции.

5.2.5 Адекватность выбранной должна быть продемонстрирована. Бионагрузка должна быть такой, чтобы испытания на стерильность, проводимые индивидуально на 20 необлученных единицах , давали как минимум 17 положительных тестов на стерильность (т.е. 85% положительных результатов). Если этот критерий не выполняется, то должна использоваться , более крупная, чем в первоначальном исследовании, и удовлетворяющая данному критерию. Если испытывается продукт целиком ( 1,0), то критерий получения как минимум 17 положительных тестов на стерильность из 20 испытаний не нужен.

     5.3 Метод отбора образцов

5.3.1 Продукт для установления или проверка стерилизующей дозы должен быть образцовым для продукции, подлежащей текущим процедурам и условиям обработки. Обычно каждый продукт, используемый для определения бионагрузки или для испытания на стерильность, следует брать из отдельного упаковочного комплекта.

5.3.2 Промежуток времени между отбором образцов продукции и определением бионагрузки должен соответствовать времени между завершением последнего производственного этапа и стерилизацией продукции. Единицы продукции можно отбирать из продуктов, отбракованных в ходе производственного процесса при условии, что они подвергались такой же обработке и в тех же условиях, что и остальные продукты.

     5.4 Микробиологические испытания

5.4.1 Определения бионагрузки и испытания на стерильность должны проводиться по ISO 11737-1 и ISO 11737-2 соответственно.

Обычно для испытаний на стерильность в качестве питательной среды рекомендуется соево-казеиновый питательный бульон с температурой инкубации (30±2) °С и периодом инкубации 14 дней. В сомнительных случаях, когда эта среда и указанная температура не поддерживают рост присутствующих микроорганизмов, следует использовать другие питательные среды и другую температуру инкубации (например, [7], [10], [12]).

Всегда, если есть возможность, продукт следует облучать в его первичной форме и упаковке. Однако чтобы уменьшить возможность ложноположительных результатов испытания на стерильность, продукт можно разобрать и повторно упаковать до облучения. Манипуляции до облучения неприемлемы, если они изменяют величину бионагрузки или ее ответную реакцию на облучение (т.е. манипуляции, которые изменяют химическую среду вокруг микроорганизмов, обычно это потенциал кислорода). Материалы для повторной упаковки продуктов для облучения должны быть способны противостоять воздействующим дозам и последующим манипуляциям, тем самым минимизируя вероятность контаминации.

5.4.2 Определения бионагрузки проводят на продукте, который уже прошел процесс упаковки.

Примечание - Обычно достаточно выполнить определение бионагрузки на продукте после его извлечения из упаковочного комплекта и исключить упаковочный комплект из определения бионагрузки.

     5.5 Облучение

5.5.1 Облучение продукции при установлении и проверке стерилизующей дозы проводят в облучателе, который прошел аттестацию установленного (АУО), действующего (АДО) и эксплуатируемого (АЭО) оборудований согласно ISO 11137-1. Для проведения эксперимента с проверочной дозой или с возрастающей дозой составляют карту поля доз для установления самой высокой и самой низкой дозы, полученных продуктом.

5.5.2 Измерения дозы и использование источников излучения должны соответствовать ISO 11137-1.

Примечание - См. ISO 11137-3 для указаний по дозиметрическим вопросам стерилизации облучением.

     6 Методы установления дозы

6.1 Если стерилизующую дозу устанавливают по ISO 11137-1 [пункт 8.2.2, перечисление а)], характерная стерилизующая доза для данной продукции), то используют следующие методы:

a) метод 1 для нескольких и единичных партий (см. раздел 7);

b) метод 2А (см. 8.2);

c) метод 2В (см. 8.3);

d) метод, обеспечивающий такое же соответствие установленным требованиям к стерильности, как перечисления а), b) или с).

6.2 Если стерилизующую дозу устанавливают по ISO 11137-1:2006 [пункт 8.2.2, перечисление b)], то она должна быть обоснована одним из следующих методов:

a) для продукции со средней бионагрузкой в диапазоне от 0,1 до 1000 (включительно):

1) метод (см. 9.2 или 9.3);

2) метод 1 (см. раздел 7), при условии получения стерилизующей дозы со значением 25 кГр и достижения 10 ;

3) метод 2 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением 25 кГр и достижения 10 ;

4) метод, обеспечивающий такое же получение максимального 10 , как и вышеуказанные перечисления 1), 2) или 3) (см. 3.2.11, примечание);

b) для продукции со средней бионагрузкой в диапазоне от 0,1 до 1,5 (включительно):

1) метод (см. 9.4 или 9.5);

2) метод 1 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением 15 кГр и достижения 10 ;

3) метод 2 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением 15 кГр и достижения 10 ;

4) метод, обеспечивающий такое же получение максимального 10 , как и вышеуказанные перечисления 1), 2) или 3) (см. 3.2.11, примечание);

c) для продукции со средней бионагрузкой 0:

1) метод (см. 9.2 или 9.3);

2) метод (см. 9.4 или 9.5);

3) метод 2 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением 15 кГр и достижения 10 ;

4) метод, обеспечивающий получение максимального 10 , как и вышеуказанные перечисления 1), 2) или 3) (см. 3.2.11, примечание).

     7 Метод 1: установление дозы с использованием информации о бионагрузке

     7.1 Обоснование

Рассматриваемый метод установления стерилизующей дозы зависит от экспериментальной верификации того, что стойкость бионагрузки к облучению меньше или равна стойкости микробной популяции, имеющей стандартное распределение стойкостей к облучению (SDR).

Для значений SDR выполнен рационализированный отбор. SDR точно определяет стойкость микроорганизмов в значениях и вероятность появления этих значений во всей популяции (см. таблицу 3). С использованием вычислительных методов определены индивидуальные дозы, требуемые для достижения значений 10 , 10 , 10 , 10 и 10 с нарастающим уровнем средней бионагрузки, с определенным значением SDR. Вычисленные значения дозы для данных средних бионагрузок приведены в таблицах 5 и 6.

Таблица 3 - Стандартное распределение стойкостей (SDR), применяемое в методе 1 (см. [20])

В действительности определена средняя бионагрузка. Дозу, которая дает 10 при этой средней бионагрузке, берут из таблицы 5 или 6. Полученная доза обозначается как проверочная доза, которая будет уменьшать микробную популяцию с SDR до уровня 10 . Затем сто единиц продукции подвергают облучению при выбранной проверочной дозе и для каждой единицы отдельно проводят тест на стерильность. Если будет не более двух положительных результатов из ста испытаний, снова берут значения из таблицы 5 или 6 при средней бионагрузке, чтобы получить стерилизующую дозу для любого требуемого УС.

При обосновании допущения двух положительных результатов исходят из предположения, что вероятности появления положительных чисел в окрестности ожидания одного положительного числа распределяются по закону Пуассона. При таком распределении существует вероятность 92%, что появится ноль, один или два положительных результата (см. таблицу 4).

Таблица 4 - Ожидаемая вероятность положительных результатов из 100 испытаний при 10

Примечание - Таблица В.1 ISO 11137:1995, дающая проверочную и стерилизующую дозы для метода 1, была составлена на основе использования равномерно увеличивающихся доз и соответствующего увеличения значений средних бионагрузок. Возрастание дозы было 0,1 кГр, значения средней бионагрузки увеличивались неравномерно и включали как целые, так и дробные числа (т.е. 104; 112,6; 121,9; 131,9 и т.д.). Чтобы улучшить таблицу, упростив ее для использования и интерпретации, средние значения бионагрузки в таблице 5 в ISO 11137 выражены как равномерно возрастающие целые числа. Приращения значений бионагрузки выбираются так, чтобы увеличение проверочной дозы составляло около 0,1 кГр, при этом значения дозы округляются до одного десятичного знака. Равномерные увеличения значений средней бионагрузки также включены в таблицу 6.

     7.2 Порядок осуществления действий по методу 1 для продукции со средней бионагрузкой 1,0 для нескольких партий продукции

7.2.1 Общее

При использовании метода 1 выполняются шесть нижеприведенных стадий.

Примечание - Рабочий пример см. 11.1.

7.2.2 Стадия 1: выбор и получение образцов продукции

7.2.2.1 Значение регистрируют для продукции, используемой по назначению.

7.2.2.2 Отображают как минимум 10 единиц продукции из каждой из трех независимых партий согласно 5.1, 5.2 и 5.3.

7.2.3 Стадия 2: определение средней бионагрузки

7.2.3.1 Решают, должен ли применяться поправочный коэффициент при определении бионагрузки.

Примечание - В методе, описанном в ISO 11737-1, применяется поправочный коэффициент, выведенный из валидации метода определения бионагрузки к числу жизнеспособных микроорганизмов. При установлении дозы по методу 1 можно использовать число жизнеспособных микроорганизмов без применения поправочного коэффициента. Когда поправочный коэффициент не используется, бионагрузка может быть недооценена. Неприменение поправочного коэффициента к бионагрузке может увеличить риск ошибки эксперимента с проверочной дозой.

7.2.3.2 Определяют бионагрузку каждой из выбранных единиц продукции и вычисляют:

a) для каждой из трех партий среднюю бионагрузку на единицу партии (среднее значение для партии);

b) среднюю нагрузку на единицу продукции для всех выбранных единиц продукции (общую среднюю бионагрузку).

Примечание - Бионагрузку обычно определяют на отдельных единицах продукции, но когда бионагрузка низкая (например, 10), допустимо объединять 10 единиц продукции для определения средней бионагрузки для партии. Данное руководство не относится к ; их нужно не объединять, а выбирать большую .

7.2.3.3 Сравнивают три средних значения для партии с общей средней бионагрузкой и определяют, есть ли какое-нибудь среднее значение для партии, которое вдвое или более превышает общую среднюю бионагрузку.

7.2.4 Стадия 3: получение проверочной дозы

Из таблицы 5 получают дозу для 10 , используя одно из следующих перечислений:

a) самую высокую среднюю бионагрузку для партии, если одно или более средних значений для партии 2 (общая средняя бионагрузка);

b) общую среднюю бионагрузку, если каждое из средних значений для партии 2 (общая средняя бионагрузка).

Полученную дозу обозначить как проверочную.

Для определения проверочной дозы используют среднюю бионагрузку , если используется в испытаниях на стерильность.

Если средняя бионагрузка не приводится в таблице 5, используют ближайшую табличную бионагрузку, которая должна быть больше вычисленной средней бионагрузки.

7.2.5 Стадия 4: проведение эксперимента с проверочной дозой

7.2.5.1 Для выполнения стадии 4 отобрать 100 единиц из одной партии продукции. Сто единиц продукции для выполнения стадии 4 можно выбрать из одной из партий, для которых определение бионагрузки было проведено в стадии 2, или из четвертой партии, изготовленной в условиях, пригодных для нормального производства. При выборе партии для использования следует учитывать способность продукции поддерживать микробный рост.

7.2.5.2 Облучают образцы продукции с использованием проверочной дозы. Определяют дозу. Если самая высокая доза, применяемая для образцов продукции, превышает проверочную дозу более чем на 10% и стерилизующая доза устанавливается по методу 1, то эксперимент с поверочной дозой должен быть повторен. Если среднеарифметическое самой высокой и самой низкой доз, подаваемых на образцы продукции, меньше 90% проверочной дозы, эксперимент с проверочной дозой нужно повторить. Если средняя доза меньше 90% проверочной дозы и при проведении испытания на стерильность получаются приемлемые результаты (см. 7.2.6.1), то проверочный эксперимент повторять не нужно.

7.2.5.3 Для каждого облученного образца продукции отдельно проводят тест на стерильность согласно ISO 11737-2, пункт 5.4.1, и записывают число положительных результатов.

7.2.6 Стадия 5: интерпретация результатов

7.2.6.1 Если получено не более двух положительных результатов из 100 проведенных испытаний на стерильность, проверку принимают.

7.2.6.2 Если получено более двух положительных результатов, верификацию не принимают.

Если полученный результат можно отнести за счет некорректного определения бионагрузки, неприменения поправочного коэффициента при определении бионагрузки, некорректного проведения испытаний на стерильность или некорректной подачи проверочной дозы, то эксперимент с проверочной дозой можно повторить после выполнения корректирующего действия.

Если полученный результат нельзя приписать к какой-либо причине, устраняемой корректирующим действием, то этот метод установления дозы не является правильным и альтернативный метод следует использовать для установления стерилизующей дозы (см. раздел 6).

7.2.7 Стадия 6: установление стерилизующей дозы

7.2.7.1 Если продукция используется целиком и проверка принимается, надо получить стерилизующую дозу для продукции из таблицы 5, используя ближайшую табличную среднюю бионагрузку, которая больше или равна вычисленной средней бионагрузке, и считывая дозу, необходимую для получения требуемого .

Таблица 5 - Доза облучения, кГр, требуемая для получения заданного для средней бионагрузки 1,0, имеющей стандартное распределение стойкостей